Jeûne et traitements anticancéreux ciblés : de nouvelles données encourageantes

L'une des revues scientifiques les plus prestigieuses, *Nature*, a publié en juillet 2020 les résultats d'une étude portant sur les effets de l'association du jeûne et d'un traitement hormonal, une thérapie ciblée efficace contre la plupart des types de cancer du sein (Caffa et al. 2020).

Que sont les « thérapies ciblées » ? À la surface et à l'intérieur de chaque cellule animale ou humaine se trouvent des structures protéiques (récepteurs, antigènes, etc.) qui peuvent interagir entre elles et envoyer des signaux afin de moduler la survie et la prolifération de la cellule. Les cellules tumorales peuvent exprimer ces structures protéiques différemment des cellules saines. Les thérapies ciblées visent précisément ces structures protéiques spécifiques connues pour envoyer à la cellule tumorale le signal de survivre et de se multiplier. Elles reconnaissent ces structures et s’y lient afin de bloquer leur communication.

En d'autres termes, les thérapies ciblées sont des traitements moléculaires – des anticorps ou d'autres petites molécules – qui combattent le cancer en bloquant les processus cellulaires spécifiques connus pour favoriser la survie et la prolifération des cellules tumorales. Trois familles de traitements ciblés font l'objet d'études en association avec le jeûne : l'immunothérapie moléculaire avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), les traitements par inhibiteurs de kinases – en particulier les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) – et l'hormonothérapie dans le cancer du sein.

En ce qui concerne l'immunothérapie, des études précliniques (Ajona et al. 2020, Lévesque et al. 2019, Di Biase et al. 2016, Pietrocola et al. 2016, Cheng et al. 2014) montrent que le jeûne peut activer le système immunitaire contre la tumeur. Ces données suggèrent que l'association du jeûne et de l'immunothérapie moléculaire – par exemple avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) – pourrait être bénéfique. L'analyse de 4 patients montre des modifications dans l'organisation du système immunitaire antitumoral induites par le jeûne (De Braud et al. 2018). D'autres essais cliniques sont en cours afin d'évaluer la réponse immunitaire antitumorale stimulée par le jeûne (De Braud : NCT03454282, Nencioni : NCT03595540) ainsi que l'efficacité de l'association entre le jeûne et l'immunothérapie par ICI (Jalal : NCT03700437).

En ce qui concerne les inhibiteurs de kinases, des données précliniques montrent que le jeûne renforce l’efficacité des TKI (Lo Re et al. 2017, Caffa et al. 2015) et d’un autre inhibiteur de kinase, le palbociclib, associé à un traitement hormonal (Caffa et al. 2020). Nous n'avons toutefois pas connaissance d'études cliniques en cours évaluant l'efficacité de l'association entre le jeûne et les TKI. Il existe toutefois un rapport encourageant portant sur quatre patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont été traitées par une association d'hormonothérapie et de palbociclib, associée à un jeûne (Caffa et al. 2020).

L'article publié en juillet 2020 dans *Nature* (Caffa et al. 2020) apporte de nombreuses preuves précliniques grâce à l'étude de cellules et de modèles animaux. Outre le renforcement de l'effet de l'hormonothérapie antitumorale, l'association du jeûne et de l'hormonothérapie ralentit le développement d'une résistance des tumeurs à ce traitement ciblé, une découverte importante compte tenu de la résistance que développent au fil du temps des tumeurs initialement sensibles à cette thérapie.

Les effets antitumoraux de l'association du jeûne et de l'hormonothérapie sont liés à la diminution de certains facteurs hormonaux et métaboliques circulant dans le sang (tels que l'IGF-1, l'insuline et la leptine) et persistent au-delà de la période de jeûne. Chez les souris ayant suivi un traitement hormonal associé au jeûne, on a également observé une diminution de la graisse intra-abdominale, ce qui pourrait expliquer, au moins en partie, ces modifications métaboliques et hormonales (Caffa et al. 2020). Une incidence accrue du cancer du sein chez les personnes en surpoids a déjà été décrite (Eliassen et al. 2006, Tamini et al. 2016). Les résultats actuels viennent étayer un éventuel effet préventif du jeûne contre le cancer du sein et d’autres tumeurs dont la prolifération dépend des mêmes facteurs hormonaux et métaboliques que ceux associés au surpoids.

Cette même publication intègre les résultats de deux études cliniques en cours (De Braud : NCT03340935, Nencioni : NCT03595540), qui démontrent une bonne tolérance au jeûne intermittent chez les patientes suivant un traitement hormonal contre le cancer du sein. Le jeûne est répété en moyenne 5 à 6 fois, à raison d'une fois par mois, par les 36 participantes. Chez ces patientes, on observe une diminution de l'IGF-1 et de la leptine, qui persiste pendant 3 semaines après la fin des cycles de jeûne (Caffa et al. 2020).

L'association du jeûne et d'un traitement hormonal vient étayer l'intérêt du jeûne en complément des traitements antitumoraux. La communauté médico-scientifique s'accorde à dire que d'autres études randomisées et contrôlées à grande échelle sont nécessaires avant que cette approche puisse être intégrée dans la pratique clinique actuelle des traitements oncologiques.

Mauro Frigeri MD et VMMT team

Références :

Ajona D et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nature Cancer, 2020.

Caffa I et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression. Nature, 2020.

Caffa I et al. Fasting potentiates the anticancer activity of tyrosine kinase inhibitors by strengthening MAPK signaling inhibition. Oncotarget, 2015.

Cheng C et al. Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell Stem Cell, 2014.

De Braud F et al. Safety, Feasibility and Metabolic Effects of the Fasting Mimicking Diet (FMD) in Cancer Patients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03340935

De Braud F et al. Impact of Dietary Intervention on Tumor Immunity: the DigesT Trial (DIgesT): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03454282

De Braud F et al. Metabolic and immunologic effects of the fasting mimicking diet in cancer patients. In: Proceedings of the AACR-NCI-­EORTC international conference, 2017: Abstract B022.

Di Biase S et al. Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to Promote T cell-mediated tumor cytotoxicity. Cancer Cell, 2016.

Eliassen AH et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA, 2006.

Jalal S et al. Fasting-mimicking Diet With Chemo-immunotherapy in Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03700437

Lévesque S et al. A synergistic triad of chemotherapy, immune checkpoint inhibitors, and caloric restriction mimetics eradicates tumors in mice. Oncoimmunology, 2019.

Lo Re O et al. Fasting inhibits hepatic stellate cells activation and potentiates anti-cancer activity of Sorafenib in hepatocellular cancer cells. Journal of Cellular Physiology, 2017.

Nencioni A et al. Fasting-mimicking Diet in Patients Undergoing Active Cancer Treatment: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03595540

Pietrocola F et al. Caloric restriction mimetics enhance anticancer immunosurveillance. Cancer Cell, 2016.

Tamini R et al. Population attributable risk of modifiable and nonmodifiable breast cancer risk factors in postmenopausal breast cancer. American Journal of Epidemiology, 2016.