Fasten und zielgerichtete Krebstherapien: Neue ermutigende Beweise

Eine der renommiertesten wissenschaftlichen Zeitschriften, Nature, veröffentlichte im Juli 2020 Ergebnisse über die Auswirkungen der Kombination von Fasten und Hormontherapie, einer zielgerichteten Therapie, die bei den meisten Brustkrebsarten wirksam ist (Caffa et al. 2020).

Was sind „zielgerichtete Therapien“? Auf der Oberfläche und im Inneren jeder tierischen oder menschlichen Zelle befinden sich Proteinstrukturen (Rezeptoren, Antigene,...), die miteinander interagieren und Signale senden können, um das Überleben und die Proliferation der Zelle zu modulieren. Tumorzellen können diese Proteinstrukturen anders exprimieren als gesunde Zellen. Die Ziele der zielgerichteten Therapien sind jene spezifischen Proteinstrukturen, die dafür bekannt sind, der Tumorzelle zu signalisieren, zu überleben und zu proliferieren. Die zielgerichteten Therapien erkennen und binden an diese Strukturen, um deren Kommunikation zu blockieren.

Mit anderen Worten, zielgerichtete Therapien sind molekulare Behandlungen – Antikörper oder andere kleine Moleküle – die Krebs bekämpfen, indem sie die spezifischen zellulären Prozesse blockieren, die bekanntermaßen das Überleben und die Proliferation von Tumorzellen unterstützen. Drei Familien zielgerichteter Therapien werden in Kombination mit Fasten untersucht: die molekulare Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), Behandlungen mit Kinase-Inhibitoren – insbesondere Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) – und die Hormontherapie bei Brustkrebs.

Für die Immuntherapie zeigen präklinische Studien (Ajona et al. 2020, Lévesque et al. 2019, Di Biase et al. 2016, Pietrocola et al. 2016, Cheng et al. 2014), dass Fasten das Immunsystem gegen den Tumor aktivieren kann. Diese Daten lassen vermuten, dass die Kombination von Fasten und molekularer Immuntherapie – zum Beispiel mit ICI – günstig sein könnte. Die Analyse von 4 Patienten zeigt Veränderungen in der Organisation des Anti-Tumor-Immunsystems durch Fasten (De Braud et al. 2018). Weitere klinische Studien sind im Gange, um die durch Fasten stimulierte anti-tumorale immunologische Reaktion (De Braud:NCT03454282, Nencioni:NCT03595540) und die Wirksamkeit der Kombination von Fasten und Immuntherapie mit ICI (Jalal:NCT03700437) zu bewerten.

Für Kinase-Inhibitoren gibt es präklinische Beweise, wie die Kombination von Fasten die Wirksamkeit von TKI (Lo Re et al. 2017, Caffa et al. 2015) und eines weiteren Kinase-Inhibitors, Palbociclib, zusammen mit der Hormontherapie (Caffa et al. 2020) erhöht. Wir sind uns jedoch keiner laufenden klinischen Studien bewusst, die die Wirksamkeit der Kombination von Fasten und TKI untersuchen. Es gibt jedoch eine ermutigende Beschreibung von 4 Brustkrebspatientinnen, die mit einer Kombination aus Hormontherapie und Palbociclib zusammen mit Fasten behandelt wurden (Caffa et al. 2020).

Die im Juli 2020 in Nature veröffentlichte Publikation (Caffa et al. 2020) liefert viele präklinische Beweise, indem sie Zellen und Tiermodelle untersucht. Neben der Verstärkung der Wirkung der anti-tumoralen Hormontherapie verlangsamt die Kombination von Fasten mit der Hormontherapie die Entwicklung von Krebsresistenzen gegenüber dieser zielgerichteten Behandlung, eine wichtige Entdeckung angesichts der Resistenz gegen diese Therapie, die anfänglich empfindliche Tumoren im Laufe der Zeit entwickeln.

Die anti-tumoralen Effekte der Kombination von Fasten und Hormontherapie sind mit der Abnahme bestimmter hormoneller und metabolischer Faktoren verbunden, die im Blut zirkulieren (wie IGF1, Insulin und Leptin) und über die Fastenperiode hinaus anhalten. Bei Mäusen, die einer Hormontherapie und Fasten unterzogen wurden, wurde auch eine Abnahme des intraabdominellen Fetts beobachtet, was diese metabolischen und hormonellen Veränderungen zumindest teilweise erklären könnte (Caffa et al. 2020). Eine erhöhte Häufigkeit von Brustkrebs bei übergewichtigen Personen wurde bereits beschrieben (Eliassen et al. 2006, Tamini et al. 2016). Die aktuellen Ergebnisse unterstützen eine mögliche präventive Wirkung des Fastens gegen Brustkrebs und andere Tumoren, deren Proliferation von den gleichen hormonellen und metabolischen Faktoren abhängt, die mit Übergewicht verbunden sind.

Dieselbe Veröffentlichung integriert die Ergebnisse von zwei laufenden klinischen Studien (De Braud:NCT03340935, Nencioni:NCT03595540), die eine gute Verträglichkeit des periodischen Fastens bei Patientinnen zeigen, die eine Hormontherapie bei Brustkrebs erhalten. Das Fasten wird von den 36 Teilnehmerinnen im Durchschnitt 5-6 Mal, einmal im Monat, wiederholt. Bei diesen Patientinnen wird eine Abnahme von IGF1 und Leptin beobachtet, die 3 Wochen nach Beendigung der Fastenzyklen anhält (Caffa et al. 2020).

Die Kombination von Fasten mit Hormontherapie untermauert die Verwendung des Fastens in Verbindung mit anti-tumoralen Behandlungen. Die medizinisch-wissenschaftliche Welt ist sich einig, dass weitere große randomisierte und kontrollierte Studien erforderlich sind, bevor dieser Ansatz in die aktuelle klinische Praxis der onkologischen Therapie integriert werden kann.

Mauro Frigeri MD & VMMT team

Referenzen:

Ajona D et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nature Cancer, 2020.

Caffa I et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression. Nature, 2020.

Caffa I et al. Fasting potentiates the anticancer activity of tyrosine kinase inhibitors by strengthening MAPK signaling inhibition. Oncotarget, 2015.

Cheng C et al. Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell Stem Cell, 2014.

De Braud F et al. Safety, Feasibility and Metabolic Effects of the Fasting Mimicking Diet (FMD) in Cancer Patients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03340935

De Braud F et al. Impact of Dietary Intervention on Tumor Immunity: the DigesT Trial (DIgesT): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03454282

De Braud F et al. Metabolic and immunologic effects of the fasting mimicking diet in cancer patients. In: Proceedings of the AACR-NCI-­EORTC international conference, 2017: Abstract B022.

Di Biase S et al. Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to Promote T cell-mediated tumor cytotoxicity. Cancer Cell, 2016.

Eliassen AH et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA, 2006.

Jalal S et al. Fasting-mimicking Diet With Chemo-immunotherapy in Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03700437

Lévesque S et al. A synergistic triad of chemotherapy, immune checkpoint inhibitors, and caloric restriction mimetics eradicates tumors in mice. Oncoimmunology, 2019.

Lo Re O et al. Fasting inhibits hepatic stellate cells activation and potentiates anti-cancer activity of Sorafenib in hepatocellular cancer cells. Journal of Cellular Physiology, 2017.

Nencioni A et al. Fasting-mimicking Diet in Patients Undergoing Active Cancer Treatment: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03595540

Pietrocola F et al. Caloric restriction mimetics enhance anticancer immunosurveillance. Cancer Cell, 2016.

Tamini R et al. Population attributable risk of modifiable and nonmodifiable breast cancer risk factors in postmenopausal breast cancer. American Journal of Epidemiology, 2016.