Jeûne et thérapies ciblées contre le cancer : de nouvelles preuves encourageantes

En juillet 2020, la revue scientifique Nature, l'une des plus prestigieuses, a publié des résultats sur les effets de l'association du jeûne et de l'hormonothérapie, une thérapie ciblée utile contre la plupart des cancers du sein (Caffa et al. 2020).

Que sont les « thérapies ciblées » ? À la surface et à l'intérieur de chaque cellule animale ou humaine se trouvent des structures protéiques (récepteurs, antigènes,...) qui interagissent entre elles et sont capables d'envoyer des signaux pour moduler la survie et la prolifération de la cellule. Les cellules tumorales peuvent exprimer ces structures protéiques différemment des cellules saines. Les cibles des thérapies ciblées sont ces structures protéiques spécifiques connues pour communiquer à la cellule tumorale qu’elle doit survivre et proliférer. Les thérapies ciblées reconnaissent et se lient à ces structures pour bloquer leur communication.

En d'autres termes, les thérapies ciblées sont des traitements moléculaires – anticorps ou autres petites molécules – qui combattent le cancer en bloquant les processus cellulaires spécifiques connus pour soutenir la survie et la prolifération des cellules tumorales. Trois familles de thérapies ciblées font l'objet de recherches en association avec le jeûne : l'immunothérapie moléculaire avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), les traitements avec des inhibiteurs de kinases – en particulier des tyrosines-kinases (TKI) – et l'hormonothérapie pour le cancer du sein.

Pour l'immunothérapie, des études précliniques (Ajona et al. 2020, Lévesque et al. 2019, Di Biase et al. 2016, Pietrocola et al. 2016, Cheng et al. 2014) montrent que le jeûne peut activer le système immunitaire contre la tumeur. Ces données suggèrent que l'association du jeûne et de l'immunothérapie moléculaire – par exemple avec les ICI – pourrait être favorable. L'analyse de 4 patients montre des modifications dans l'organisation du système immunitaire anti-tumoral dues au jeûne (De Braud et al. 2018). D'autres études cliniques sont en cours pour évaluer la réponse immunologique anti-tumorale stimulée par le jeûne (De Braud:NCT03454282, Nencioni:NCT03595540), et l'efficacité de l'association du jeûne et de l'immunothérapie avec les ICI (Jalal:NCT03700437).

Pour les inhibiteurs de kinases, il existe des preuves précliniques que l'association du jeûne augmente l'efficacité des TKI (Lo Re et al. 2017, Caffa et al. 2015) et d'un autre inhibiteur de kinase, le palbociclib, pris en association avec l'hormonothérapie (Caffa et al. 2020). Nous n'avons cependant pas connaissance d'études cliniques en cours pour observer l'efficacité de l'association du jeûne et des TKI. Il existe en revanche une description encourageante de 4 patients atteints d'un cancer du sein traités par une association d'hormonothérapie et de palbociclib avec le jeûne (Caffa et al. 2020).

La publication de juillet 2020 dans Nature (Caffa et al. 2020) fournit de nombreuses preuves précliniques, étudiant les cellules et les modèles animaux. En plus d'augmenter l'effet de l'hormonothérapie anti-tumorale, l'association du jeûne avec l'hormonothérapie ralentit le développement de résistances du cancer à ce traitement ciblé, une découverte importante compte tenu de la résistance à cette thérapie que les tumeurs initialement sensibles développent avec le temps.

Les effets antitumoraux de l'association du jeûne et de l'hormonothérapie sont liés à la diminution de certains facteurs hormonaux et métaboliques circulant dans le sang (tels que l'IGF1, l'insuline et la leptine) et qui persistent au-delà de la période de jeûne. On observe également, chez les souris soumises à l'hormonothérapie et au jeûne, une diminution de la graisse intra-abdominale qui pourrait expliquer au moins en partie ces modifications métaboliques et hormonales (Caffa et al. 2020). Une fréquence accrue du cancer du sein chez les personnes obèses a déjà été décrite (Eliassen et al. 2006, Tamini et al. 2016). Les résultats actuels soutiennent un effet préventif possible du jeûne contre le cancer du sein et d'autres tumeurs dont la prolifération dépend des mêmes facteurs hormonaux et métaboliques liés à l'obésité.

La même publication intègre les résultats de deux études cliniques en cours (De Braud:NCT03340935, Nencioni:NCT03595540) qui montrent une bonne tolérance du jeûne périodique chez les patientes sous hormonothérapie pour un cancer du sein. Le jeûne est répété en moyenne 5-6 fois, une fois par mois, par les 36 participantes. Chez ces patientes, une diminution de l'IGF1 et de la leptine est observée et persiste 3 semaines après la fin des cycles de jeûne (Caffa et al. 2020).

L'association du jeûne avec l'hormonothérapie ajoute un élément de preuve en faveur de l'utilisation du jeûne en concomitance avec les traitements anti-tumoraux. Le monde médico-scientifique s'accorde sur le fait qu'il faut la confirmation d'études randomisées et contrôlées supplémentaires de grande envergure, avant de pouvoir intégrer cette approche dans la pratique clinique courante de la thérapie oncologique.

Mauro Frigeri MD & équipe VMMT

Références :

Ajona D et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nature Cancer, 2020.

Caffa I et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression. Nature, 2020.

Caffa I et al. Fasting potentiates the anticancer activity of tyrosine kinase inhibitors by strengthening MAPK signaling inhibition. Oncotarget, 2015.

Cheng C et al. Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell Stem Cell, 2014.

De Braud F et al. Safety, Feasibility and Metabolic Effects of the Fasting Mimicking Diet (FMD) in Cancer Patients: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03340935

De Braud F et al. Impact of Dietary Intervention on Tumor Immunity: the DigesT Trial (DIgesT): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03454282

De Braud F et al. Metabolic and immunologic effects of the fasting mimicking diet in cancer patients. In: Proceedings of the AACR-NCI-­EORTC international conference, 2017: Abstract B022.

Di Biase S et al. Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to Promote T cell-mediated tumor cytotoxicity. Cancer Cell, 2016.

Eliassen AH et al. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA, 2006.

Jalal S et al. Fasting-mimicking Diet With Chemo-immunotherapy in Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03700437

Lévesque S et al. A synergistic triad of chemotherapy, immune checkpoint inhibitors, and caloric restriction mimetics eradicates tumors in mice. Oncoimmunology, 2019.

Lo Re O et al. Fasting inhibits hepatic stellate cells activation and potentiates anti-cancer activity of Sorafenib in hepatocellular cancer cells. Journal of Cellular Physiology, 2017.

Nencioni A et al. Fasting-mimicking Diet in Patients Undergoing Active Cancer Treatment: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03595540

Pietrocola F et al. Caloric restriction mimetics enhance anticancer immunosurveillance. Cancer Cell, 2016.

Tamini R et al. Population attributable risk of modifiable and nonmodifiable breast cancer risk factors in postmenopausal breast cancer. American Journal of Epidemiology, 2016.